Ghost diễn ra trong vũ trụ hư cấu của dòng StarCraft. Dòng game lấy bối cảnh trong một phần xa xôi của thiên hà được gọi là Koprulu Sector và bắt đầu vào năm 2499. Hàng ngàn tù nhân thuộc phe Terran bị trục xuất khỏi Trái Đất nằm dưới sự thống trị của một đế chế độc tài toàn trị là Terran Dominion, gặp phải sự chống đối bởi một số nhóm phiến quân nhỏ hơn. Hai chủng tộc ngoài hành tinh phát hiện ra nhân loại: bầy côn trùng Zerg bắt đầu xâm chiếm các hành tinh thuộc quyền kiểm soát của Terran; và Protoss được coi là một chủng tộc bí ẩn với quyền năng psionic cực mạnh cố gắng diệt trừ giống loài Zerg.[2] Ghost diễn ra bốn năm sau cái kết của StarCraft: Brood War, theo đó thì Zerg trở thành thế lực thống trị trong khu vực này và khiến cho cả Protoss và Dominion chìm ngập trong đống đổ nát hoang tàn.[3] Trò chơi kể về câu chuyện của Nova, một đặc vụ ghost trẻ trung—một gián điệp của phe người có thể tác động đối phương bằng khả năng tâm linh—làm việc dưới trướng của Dominion.

Dù trò chơi đã bị hoãn lại vô thời hạn, phần sườn câu chuyện dành cho Nova đã được phát hành trong tiểu thuyết StarCraft Ghost: Nova của Keith R. A. DeCandido. Có nghĩa là cuốn tiểu thuyết sẽ kèm theo ngày phát hành của game, nhưng đã được xuất bản vào năm 2006 sau khi quá trình phát triển chững lại.[4] Trong tiểu thuyết, Nova là một cô gái mười lăm tuổi và là con gái của một trong những gia đình cầm quyền của Confederacy of Man, một chính phủ áp bức dân chúng xuất hiện trong StarCraft. Confederacy về sau bị quân nổi dậy lật đổ dẫn đến sự hình thành đế chế Dominion. Nova có tiềm năng psionic đáng kể, nhưng không bị đưa vào chương trình huấn luyện đặc vụ ghost của Confederacy do ảnh hưởng của cha cô. Sau khi gia đình cô bị quân nổi dậy chống Confederacy giết hại, Nova mất kiểm soát khả năng tinh thần của mình và vô tình giết chết 300 người xung quanh nhà mình. Cô bỏ trốn khỏi quê nhà trước khi bị bắt giữ, và sau đó bị buộc phải làm việc như một chấp hành viên và đao phủ cho một tổ chức tội phạm ở thành phố ngầm của Tarsonis. Mãi về sau Nova mới được một đặc vụ của Confederacy tới giải cứu khi đang điều tra vụ mất tích của cô trong một cuộc tấn công của quân kháng chiến vào thủ đô Confederacy dẫn đến sự hủy diệt của Confederacy. Đến lúc này Nova lại thuộc về quyền sở hữu của đế chế vừa mới thành lập Terran Dominion, họ xóa bỏ ký ức của cô và huấn luyện để biến cô trở thành một đặc vụ "Ghost" phục vụ cho những mưu đồ chính trị của Dominion.[4]

Vài chi tiết đã được tiết lộ về cốt truyện của Ghost ngoài sườn câu chuyện của Nova. Dưới thời trị vì của hoàng đế Arcturus Mengsk, Terran Dominion đã gây dựng lại nhiều sức mạnh vốn có của nó và kiểm soát một quân đội mới thành lập để chống lại Zerg. Nhằm tăng cường hơn nữa hiệu quả của quân đội, Mengsk khởi tạo một hoạt động nghiên cứu bí mật có mật danh là Project: Shadow Blade và đặt nó dưới sự chỉ huy của cánh tay phải của mình là Tướng Horace Warfield. Trong chương trình này, một loại khí mang tính thực nghiệm và có khả năng gây chết người gọi là terrazine được sử dụng để nâng cao cấu trúc di truyền của các đặc vụ ghost tâm linh của Dominion. Quá trình này được mô tả như thay đổi các đặc vụ thành "các thực thể siêu nhân bóng tối có khuynh hướng thực hiện ý muốn của chủ nhân thực sự của họ". Cũng vào giữa lúc này mà Nova đã hoàn thành khóa huấn luyện của mình và được phái tới tham gia vào các hoạt động chống lại Mặt trận Giải phóng Koprulu, một nhóm quân kháng chiến thách thức đế chế của Mengsk. Tuy nhiên, nhiệm vụ của Nova tình cờ làm cô phát hiện ra một âm mưu có liên quan đến Shadow Blade. Khám phá này khiến cô nghi ngờ lòng trung thành của mình với Dominion và có thể phá vỡ sự cân bằng quyền lực trong thiên hà.[5]